近日，中心PI郁金泰教授團(tuán)隊綜合運用一種新型多組學(xué)整合研究策略，發(fā)掘出了ACE等7個基因可以在轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平上不同程度地調(diào)控老年癡呆的發(fā)生，有望作為老年癡呆新的藥物治療靶點。此項研究成果以題為Identification of novel drug targets for Alzheimer's disease by integrating genetics and proteomes from brain and blood（腦和血液的遺傳和蛋白質(zhì)多組學(xué)整合分析發(fā)掘阿爾茨海默病藥物新靶點）發(fā)表在2021年8月11日的神經(jīng)精神領(lǐng)域頂級期刊Molecular Psychiatry（《分子精神病學(xué)》，IF：15.992）。

論文封面

老年癡呆是當(dāng)今全球面對的嚴(yán)峻健康挑戰(zhàn)，迄今未有逆轉(zhuǎn)或治愈癡呆的有效策略。而針對癡呆，傳統(tǒng)病理改變-Aβ的藥物研發(fā)折戟不斷，故而開發(fā)新的藥物治療靶點對癡呆的治療意義重大。為了有效地發(fā)掘AD的藥物靶點，郁金泰教授帶領(lǐng)研究人員綜合運用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等新型多組學(xué)整合研究策略和多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在大腦和血清標(biāo)本雙組織中，進(jìn)行了系統(tǒng)的探索。

大腦前額葉皮層背外側(cè)區(qū)域是AD核心影響的腦區(qū)，此區(qū)域內(nèi)多種AD相關(guān)基因的表達(dá)水平存在上調(diào)或下調(diào)。本研究中全蛋白組關(guān)聯(lián)分析提示AD患者該皮層區(qū)域的6種基因的蛋白豐度表達(dá)明顯增高，8種表達(dá)明顯下降。孟德爾隨機(jī)化研究法可以探討因果關(guān)系，并不受混雜因素及反向因果關(guān)系的影響，其聯(lián)合貝葉斯共定位分析確定了其中7種基因的蛋白表達(dá)與AD之間共享同一個遺傳變異，其中ACE、ICA1L和SNX32作為AD的保護(hù)性靶點，可以降低AD的發(fā)?。欢鳷OM1L2、EPHX2、CTSH和RTFDC1為AD的風(fēng)險性靶點，其可以顯著增加發(fā)病風(fēng)險。通過來源于單細(xì)胞測序（RNA-seq）的細(xì)胞特異性表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)上述基因主要在腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、谷氨酸神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞上顯著表達(dá)，并且在AD患者中表現(xiàn)出明顯的表達(dá)差異。

相較于大腦標(biāo)本，外周血中的基因表達(dá)雖然特異性低，但是標(biāo)本容易獲得，故而針對于外周血中的基因或蛋白靶點的研發(fā)更具價值和可操作性。研究人員繼而分析人外周血清組織中的4137種蛋白質(zhì)與AD發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACE在AD患者血清組織中的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平均明顯低于普通對照，而且孟德爾隨機(jī)化分析支持其與AD發(fā)生之間的因果性。這提示外周血中ACE基因的表達(dá)仍顯著影響AD的發(fā)生，可作為治療AD的潛在藥物靶點。

腦組織和血清組織中三種分析方法共同支持的AD潛在藥物靶點

哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院張燦教授、第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王延江教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所諸穎教授、劍橋大學(xué)精神病學(xué)系John Suckling教授、青島市市立醫(yī)院譚蘭教授共同參與了本項研究，郁金泰教授為該論文的通訊作者。

論文相關(guān)信息：Ou YN, Yang YX, Deng YT, Zhang C, Hu H, Wu BS, Liu Y, Wang YJ, Zhu Y, Suckling J, Tan L, Yu JT. Identification of novel drug targets for Alzheimer's disease by integrating genetics and proteomes from brain and blood. Mol Psychiatry. 2021 Aug 11. doi: 10.1038/s41380-021-01251-6. Epub ahead of print. PMID: 34381170.